Морские губки исправят дефектный белок — РОО МО «Помощь больным муковисцидозом»

Химическое вещество, выделенное из морских губок, живущих в южной части Тихого океана, восстанавливает функцию дефектного белка при муковисцидозе.

Исследователи из Университета McGill, Канада, обнаружили, что химическое вещество, названное latonduine, корректирует локализацию белка CFTR в мембране и восстанавливает

его функцию при мутации F508del.

При исследовании механизма воздействия latonduine на белок CFTR обнаружено, что это вещество является ингибитором внутриклеточных ферментов, называемых поли(АДФ-рибоза)-полимераза (PARP) [1].

PARP — это группа ферментов, которые участвуют в ряде клеточных процессов: в восстановлении поврежденной ДНК, генной транскрипции, клеточной гибели, модификации синтезированных белков и др. Действие этих ферментов может усиливаться при окислительном стрессе и изменении обмена веществ, наблюдающихся в клетках при муковисцидозе. Например, активность PARP в клетках эпителия бронхов при МВ в 2,9 раза выше, чем в здоровых клетках [2]. В результате чрезмерной деятельности PARP в клетках расходуется энергия, нарушается модификация синтезированных белков, клетки истощаются и гибнут.

Как известно, при наиболее распространенной МВ мутации F508del, нарушается правильное сворачивание CFTR и транспорт белка из ядра клетки к клеточной мембране. Предполагают, что неправильное сворачивание белка CFTR при МВ может быть связано с изменением активности PARP. Ранее было показано, что ингибирование PARP действительно частично восстанавливает функцию CFTR в культуре клеток и тканей мышей [2]. Поиск веществ, которые могут влиять на активность PARP, является одним из новых путей поиска CFTR — корректоров.

Авторы считают, что найденное вещество latonduine может стать новым фармакологическим средством для коррекции дефектов белка при МВ.

Литература:

  1. Correction of F508del-CFTR Trafficking by the Sponge Alkaloid Latonduine Is Modulated by Interaction with PARP
    Graeme W. Carlile, Robert A. Keyzers, Katrina A. Teske, Renaud Robert, David E. Williams, Roger G. Linington, Christopher A. Gray, Ryan M. Centko, Luping Yan, Suzana M. Anjos, Heidi M. Sampson, Donglei Zhang, Jie Liao, John W. Hanrahan, Raymond J. Andersen, David Y. Thomas / Chemistry & Biology, Volume 19, Issue 10, 1288-1299, 26 October 2012
  2. Decreasing Poly(ADP-Ribose) Polymerase Activity Restores ΔF508 CFTR Trafficking.
    Anjos SM, Robert R, Waller D, Zhang DL, Balghi H, Sampson HM, Ciciriello F, Lesimple P, Carlile GW, Goepp J, Liao J, Ferraro P, Phillipe R, Dantzer F, Hanrahan JW, Thomas DY. / Cystic Fibrosis Translational Research Center, Department of Biochemistry, McGill University Montreal, QC, Canada.