Исследователи из Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) в Гейдельберге и Регенсбурского Университета (Германия) и Лиссабонского Университета (Португалия) обнаружили многообещающий потенциальный препарат для лечения муковисцидоза. В их работе, опубликованной в Cell, также описан большой набор генов, которые раньше не связывали с развитием МВ, и продемонстрировано, как новая технология скрининга может помочь обнаружить новые лекарственные препараты.

Муковисцидоз является наследственным заболеванием, обусловленным мутацией в одном гене CFTR . Эта мутация вызывает проблемы в различных органах, в первую очередь приводит к сгущению слизи в легких. В результате развивается постоянное, жизнеугрожающее инфицирование легких, и нарастает дыхательная недостаточность у пациентов. По оценкам, заболевание встречается у каждого из 2500-6000 новорожденных в Европе.

У пациентов с муковисцидозом в результате мутаций CFTR не выполняет свои обычные функции. В том числе CFTR теряет способность регулировать работу белка – эпителиального натриевого канала (ENaC). Оставшись без контроля CFTR, ENaC начинает работать слишком активно, в клетки легких поступает слишком много натрия, и, так как вода следует за натрием внутрь клетки, слизь в легких становится слишком густой, поверхность легких становится обезвоженой. Единственный разработанный препарат, который воздействует непосредственно на причину МВ, эффективен только у 3% пациентов, имеющих одну специфическую мутацию из 2000 мутаций CFTR, известных в настоящее время.

Таким образом, более эффективным способом борьбы с МВ представляется поиск лекарства, которое будет воздействовать непосредственно на ENaC , вместо того, что бы пытаться исправить множество различных мутаций CFTR. Но, к сожалению ,препараты, ингибирующие ENaC , в основном разработаны для лечения гипертонии, при МВ они не эффективны и их эффект длится не очень долго . Поэтому исследователи из EMBL , Регенсбурга и Лиссабона решили найти альтернативу.

«В нашем исследовании, мы пытались имитировать лекарственную терапию «, говорит Rainer Pepperkok, команда которого в EMBL разработала методику, » мы выключали ген и смотрели, ингибируется ли при этом работа ENaC.»
Имея список примерно из 7000 генов, ученые последовательно выключали каждый из них, используя комбинацию генетических и микроскопических методов, и анализировали, как это повлияло на ENaC . Они обнаружили более 700 генов, ингибирование которых приводит к снижению активности ENaC , в том числе обнаружен ряд генов, о которых ранее не знали, что они влияют на работу ENaC. Детальное исследование показало, ингибирование DGKi , белка, участвующего в фосфатидилинозитольном пути обмена веществ, приводит к нормализации поглощения натиря и воды в клетках дыхательных путей пациентов с МВ.

«Ингибирование DGKi, кажется, приводит к ликвидированию последствий муковисцидоза , но не полностью блокирует ENaC», говорит Margarida Amaral из Лиссабонского Университета, «действительно, ингибирование DGKi снижает активность ENaC достаточно для того, чтобы клетки вернулись к нормальной жизни, но не настолько, чтобы вызвать другие проблемы, такие, как отек легких.»

«Наши результаты сильно обнадеживают, но о них еще рано говорить «, считает Karl Kunzelmann и Регенсбурского Университета. «У нас есть DGKi в наших клетках , он необходим, поэтому мы должны быть уверены , что эти препараты не приведут к проблемам в других органах»

Источник: Cell