Влияние эстрогена на появление мукоидных форм Pseudomonas aeruginosa и на тяжесть заболевания при муковисцидозе — РОО МО «Помощь больным муковисцидозом»

У женщин с МВ повышен риск мутации синегнойной палочки в мукоидную форму, более устойчивую к антибиотикам. Это связано с влиянием эстрогенов на развитие синегнойной палочки. Наблюдается связь между обострениями заболевания и месячным циклом. В исследовании (ссылка) оценивали влияние эстрадиола и его метаболитов на синегнойную палочку in vitro in vivo. Обнаружено влияние эстрадиола на развитие обострений заболевания у женщин с МВ.

Синегнойная палочка, Pseudomonas aeruginosa, грам-отрицательная бактерия, поражающая легкие пациентов с МВ, обладающая высокой способностью вырабатывать факторы защиты от антибиотиков. Одним из способов защиты бактерии является мутация в мукоидную (слизистую форму). Применение антибиотиков задерживает, но не предотвращает развитие мукоидных, высокоустойчивых форм.

С развитием уровня медицинской помощи пациентов, медиана выживаемости достигла 39 лет, однако наблюдаются различия между мужчинами и женщинами в тяжести заболевания, выживаемости и функции легких. У женщин с МВ появление мукоидных, более устойчивых к антибиотикам форм P. aeruginosa, наблюдается в более раннем возрасте, чем у мужчин.

Для того, что бы объяснить такие различия между пациентами с МВ, исследовали влияние уровня половых гормонов на развитие P. aeruginosa. Показано, что длительная (4 недели) инкубация культуры P. aeruginosa с эстрадиолом приводит к двухкратному увеличению мукоидных форм по сравнению с контролем. Перерождение P. aeruginosa в мукоидную форму после инкубации с эстрадиолом было связано с появлением у бактерий мутации mucA, к которой приводит эстроген-индуцированное увеличение продукции перекиси водорода P. Aeruginosa.

Чтобы проверить связь между повышенным уровнем эстрадиола и количеством обострений инфекции, исследовали сыворотки крови пациенток с МВ в течение 36 месяцев. Средний уровень эстрадиола был значительно выше у женщин с большим количество обострений, чем при стабильном течении заболевания (777 пмоль/л против 303 пмоль/л). У женин, принимающих оральные контрацептивы. Связи между уровнем эстрадиола и количеством обострений не наблюдалось, и количество обострений в год у них было достоверно ниже.  полученные результаты
Анализ данных, полученных из реестра МВ Ирландии, показал, что женщины, принимающие оральные контрацептивы, меньше нуждались в курсах антибиотикотерапии. При обострениях МВ, начавшихся в лютеиновую фазу цикла (когда уровень эстрадиола в крови низкий), в посевах обнаруживали преимущественно немукоидные формы P. aeruginosa (16,7% мукоидных форм), в то время, как при обострениях, начавшихся в фоликуллярную фазу, частота появлений мукоидной формы была достоверно больше (63% мукоидных форм). Кроме того, хроническая колонизация легких P. aeruginosa у женщин происходит, в среднем, на 2,3 года раньше, чем у мужчин.
Обсуждение результатов

Эстрадиол может оказывать влияние на развитие прокариотов (бактерий). Обнаружено, что P. aeruginosa имеет эстроген связывающие рецепторы и может активно усваивать стероидные гормоны и использовать их в качестве источника углерода.

Эпителиальные клетки дыхательных путей могут метаболизировать эстрадиол в эстриол (который, в исследованиях in vitro, также, как и эстрадиол, способствовал развитию мукоидных форм P. aeruginosa). Эстриол также был обнаружен в бронхо-альвеолярной жидкости пациенток с МВ. Другие патогенные микроорганизмы, а также могут вносить вклад в увеличение концентрации эстриола в бронхах. Таким образом, в легких женщин создается благоприятная гормональная и питательная среда для P. aeruginosa, к тому же способствующая ее превращению в мукоидную форму.

Кроме того, в легких пациентов с МВ нейтрофилы (клетки воспаления), синтезируют перекись водорода. Перекись водорода повреждает ДНК P. aeruginosa, вызывает у нее мутацию mucA, которая приводит к развитию мукоидных форм. При метаболизме эстрадиола также может вырабатываться перекись водорода, увеличивающая частоту мукоидных мутаций.

Заключение

В исследовании показано влияние эстрогенов на частоту появления мукоидных форм P. aeruginosa у женщин с МВ. Обнаружено достоверное снижение количества обострений и потребности в антибиотиках у женщин, принимающих оральные контрацептивы. Для исследования влияния разных типов контрацептивов на тяжесть и количество воспалений у женщин с МВ необходимо провести дополнительные стандартизованные исследования.

Авторы: [Effect of Estrogen on Pseudomonas Mucoidy and Exacerbations in Cystic Fibrosis. Sanjay H. Chotirmall, M.B., B.Ch., Stephen G. Smith, Ph.D., Cedric Gunaratnam, M.B., B.Ch., Sonya Cosgrove, Ph.D., Borislav D. Dimitrov, Ph.D., Shane J. ONeill, M.D., Brian J. Harvey, Ph.D., Catherine M. Greene, Ph.D., and Noel G. McElvaney, M.B., B.Ch. Ireland, The New England Jiournal of Medicine,

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1106126#t=article ]