b-Антибиотики в лечении муковисцидоза

С рождения больные муковисцидозом предрасположены к развитию бактериальной инфекции дыхательных путей. В ее основе лежит биологический механизм, связанный с генетически обусловленным дефектом синтеза МВТР.

Спектр бактериальных патогенов при муковисцидозе: как правило, раньше у больного развивается стафилококковая, а в последующем инфекция, обусловленная H.influenzae и P.aeruginosa (синегной палочки). В последнее время возросла роль B.cepacia и Stenotrophomonas maltophilia.

Известно, что антибиотикотерапия (АТ) может предупредить или задержать развитие хронической инфекции нижних дыхательных путей. При уже развившейся легочной инфекции (хронической) применение адекватных режимов АТ позволяет замедлить темп прогрессирования легочных расстройств.

Оглавление

1. ВЫБОР АНТИБИОТИКА
2. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ВЫСЕВЕ ИЗ БРОНХИАЛЬНОГО СЕКРЕТА STAPHYLOCOCCUS AUREUS
3. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ВЫСЕВЕ ИЗ БРОНХИАЛЬНОГО СЕКРЕТА HAEMOPHILUS INFLUENZAE
4. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ВЫСЕВЕ ИЗ БРОНХИАЛЬНОГО СЕКРЕТА PSEUDOMONAS AERUGINOSA
5. ПРОВЕДЕНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ВНУТРИВЕННОЙ ТЕРАПИИ НА ДОМУ
6. СХЕМА АТ, ПРИМЕНЯЕМАЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СИНЕГНОЙНОЙ ИНФЕКЦИИ
7. АЭРОЗОЛИ АНТИБИОТИКОВ

До настоящего времени нет единого мнения о том, как долго и как часто следует применять антибиотики у больных муковисцидозом. Однако в последние годы в тактике антибактериальной терапии муковисцидоза наметилась отчетливая тенденция к более раннему (при появлениях первых признаков обострения бронхиального процесса) назначению антибиотиков и более длительному их применению. А также их применению с профилактической целью.

Клиническими симптомами обострения у больных муковисцидозом являются:

• изменение характера кашля, появление ночного кашля,
• нарастание отдышки,лихорадка,
• учащение пульса,
• ухудшение аппетита,
• падение веса,
• снижение толерантности к физической нагрузке,
• цианоз,
• ухудшение физикальной и рентгенологической картины в легких,
• ухудшение показателей ФВД,
• признаки воспаления по данным лабораторных методов исследования.

Важным является мнение врача, постоянно наблюдающего данного больного, о появлении у пациента признаков обострения бронхолегочного процесса.

1. Выбор антибиотика

Выбор антибиотика определяется видом бактерий, выделяемых из бронхиального секрета больного муковисцидозом, и их чувствительность к антибиотикам. Забор мокроты для бактериологического исследования осуществляется при откашливании мокроты в стерильную посуду (герметический контейнер) или при невозможности откашливания у маленьких детей берется мазок из глубоких отделов задней стенки глотки.

Внимание:

1. При невозможности откашливания у маленьких детей предпочтительнее для более достоверного результата сдавать анализ мокроты путем бронхолегочного аспирата (информацию о процедуре забора аспирата и лабораторий, где делают данное исследование смотрите в разделе «Медицинские исследования и лаборатории». Особенно в тех случаях, когда результат посева мокроты, забранный с помощью мазка из горла, не соответствует клиническим проявлениям.
2. Микробиологический анализ мокроты у больных муковисцидозом следует проводить не реже, чем 1 раз в 3 месяца (при необходимости или ухудшении состояния можно и чаще), чтобы вовремя заметить присоединение нового бактериального возбудителя и начать срочную целенапрвленную терапию. При сборе мокроты важно получить непосредственно саму мокроту, а не слюну. Результат посева укажет вам не только сам микробный возбудитель, но и его количество в данный момент. Поэтому можно проследить динамику и активность микроорганизма, увеличилось его количество или уменьшилось. Эти важные данные определят назначения антибактериальной терапии.

2. Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus является ведущим микробным агентом, высеваемым из бронхиального секрета больных МВ первых лет жизни.

Имеются данные о том, что длительное профилактическое назначение оральных противостафилококковых антибиотиков (флуклоксациллина, диклоксациллина) детям с МВ позволяет приостановить развитие ранних проявлений поражения дыхательных путей. Это лежит в основе тактики постоянного профилактического применения противостафилококковых антибиотиков у детей первых лет жизни в ряде центров МВ Америки и Западной Европы. В других же центрах МВ с целью санации мокроты профилактически противостафилококковые антибиотики назначаются курсами по 2 и более недели только при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus.

При лечении обострения бронхолегочного процесса при МВ, вызванного Staphylococcus aureus, частота курсов антибиотикотерапии продолжительностью обычно до 2 недель у разных больных может варьировать от 1-2 в год до очень частых повторных курсов с короткими интервалами между ними.

Чаще применяются противостафилококковые оральные антибиотики (флуклоксациллин, оксациллин, цефалоспориновые антибиотики 1-2 поколения, макролиды, ко-тримоксазол, клиндамицин, фузидиевая кислот, рифампицин). При тяжелом обострении бронхолегочного процесса стафилококковой этиологии широко применяются флуклоксациллин, цефалоспориновые антибиотики 1-2 поколения парентерально (табл.8). Антибактериальная активность против стафилококка и палочки инфлюэнции, фармакокинетические особенности лежат в основе успешного лечения тяжелого обострения бронхолегочного процесса введением цефтриаксона (роцефина) внутримышечно или внутривенно в дозе 50-80 мг/кг 1-2 раза в сутки. При обострении бронхолегочного процесса вызванного метициллинорезистентным стафилококком применяется ванкомицин внутривенно капельно медленно.

3. Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Haemophilus influenzae

Haemophilus influenzae (палочка инфлюэнции) может приводить к выраженным дыхательным расстройствам у больных МВ. Высев ее может быть затруднен, т.к. для ее роста необходимы специальные питательные среды. Наличие Haemophilus influenzae можно предположить при выявлении в мазках мокроты большого числа Грам «-» микроорганизмов при отсутствии их роста на обычных питательных средах. Бактериальная инфекция, обусловленная H. influenzae, часто развивается на фоне ОРВИ.

АТ препаратами, активными в отношении H. influenzae, рекомендуется проводить профилактически при ОРВИ, при высеве H. influenzae из мокроты у больных МВ без признаков обострения бронхолегочного процесса и при обострении бронхолегочного процесса, вызванного H. influenzae. Длительность курса АТ обычно составляет 14 дней.

Применяется, согласно антибиотикограмме, один из перечисленных ниже антибиотиков: амоксициллин, цефаклор, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, ко-тримоксазол. Реже, при сохранении признаков обострения бронхолегочного процесса и повторном высеве H. influenzae, рекомендуется проведение курса АТ внутривенно (цефтриаксон и др. цефалоспориновые антибиотики 2-го поколения).

4. Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa

В настоящее время не вызывает сомнения, что продолжительность жизни и ее качество у больных МВ значительно улучшились с появлением новых антибиотиков (аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов 3-4-го поколений, фторхинолонов, карбапенемов), активных против P. aeruginosa.

Антибиотикотерапия МВ при высеве из бронхиального секрета P. aeruginosa проводится:

1. при обострении бронхолегочного процессапрофилактически у больных без признаков обострения бронхолегочного процесса
2. при первых высевах из мокроты P. aeruginosa

• с целью предупреждения развития хронической синегнойной инфекции
• больным с хронической синегнойной инфекцией с целью предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса.

Большинство антибиотиков, применяемых для лечения синегнойной инфекции, вводятся парентерально, обычно внутривенно. При внутривенной АТ больных с хронической синегнойной инфекцией следует руководствоваться следующими правилами:

1. Терапия обычно проводится 2 антимикробными препаратами в расчете на лучший клинический эффект в результате их синергидного действия и для уменьшения риска развития антибиотикорезистентности.
2. Для меньшей травматизации ребенка при внутривенном введении антибиотиков рекомендуется пользоваться внутривенными периферическими или центральными катетерами.
3. Аминогликозиды применяются в комбинации с цефалоспоринами 3-4 поколений. Например: амикацин+цефтазидим или тобрамицин+цефтазидим или цефзулодин.
4. Другие комбинации выбираются на основании результатов антибиотикограммы и под контролем клинического ответа на лечение. Например: тобрамицин+пиперациллин или амикацин+тиенамицин,или цефтазидим+азтреонам.
5. Комбинация 2-х бета-лактамных антибиотиков (пиперациллин, цефтазидим, цефепим, азтреонам, имипенем, меропенем и др.) не рекомендуется.
6. Применение высоких доз антибиотиков связано с трудностью достижения их терапевтических концентраций в мокроте, особенностями фармакокинетики антибиотиков при муковисцидозе, а также в связи со способностью мукоидных форм P. aeruginosa образовывать пленку алгината, защищающую их от действия антибиотиков.
7. Аминогликозиды и пенициллины (или цефалоспорины) нельзя смешивать в одном флаконе или шприце во избежание их инактивации. Внутривенное введение этих препаратов (струйное или капельное) должно проводиться раздельно.
8. Длительность лечения составляет 14 дней и более. Критерием прекращения антибиотикотерапии является возврат основных клинических симптомов обострения бронхолегочного процесса (веса больного, показателей функции внешнего дыхания, характера и количества отделяемой мокроты и т.д.) к исходному для данного больного уровню.
9. При обострении бронхолегочного процесса внутривенное введение антибиотиков начинается в стационаре, после появления положительной клинической динамики лечение может быть продолжено в амбулаторных условиях.
10. При использовании аминогликозидов (по возможности) рекомендуется проводить определение их уровня в крови через 48 часов после первого введения. При применении высоких доз аминогликозидов определение их концентрации в сыворотке крови необходимо повторять 1-2 раза в неделю.
11. Для избежания кумулятивного эффекта рекомендуется контроль за нефротоксичным и ототоксичным действием аминогликозидов.
12. Важно при проведении антимикробной терапии ориентироваться на лабораторные результаты определения чувствительности выделенного микроорганизма или ассоциации микроорганизмов к антибиотикам. Однако следует помнить, что лабораторный тест на чувствительность микроорганизма к антибиотикам не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию.
13. АТ является жизненно необходимой частью лечения больных муковисцидозом, но возможности ее ограничены без проведения адекватной кинезитерапии. Эффективность АТ значительно увеличивается при сочетании ее с эффективной дыхательной гимнастикой, направленной на удаление гнойной мокроты из бронхов.

С 1996г в Российском Центре муковисцидоза (г. Москва) проводится внутривенная АТ детям в домашних условиях. Этот режим в последние годы широко применяется во всех специализированных центрах муковисцидоза Европы и Северной Америки. Преимуществами переноса лечения из больницы в дом пациента являются: отсутствие риска перекрестной и суперинфекции, снятие психоэмоциональных проблем, связанных с госпитализацией, экономическая целесообразность.

Возможность проведения внутривенной АТ на дому обсуждается родителями больного ребенка с лечащим врачом и медсестрой. Учитываются различные факторы: состояние ребенка, место жительства семьи, возможность поддержки специалистами Центра, возможности семьи в проведении курса на дому (обеспечение необходимым оснащением), уровень коммуникабельности и образованности родителей ребенка.

При проведении внутривенной АТ терапии на дому главным залогом успешности лечения становится правильный уход за катетером, который осуществляют родители ребенка, обученные в Центре муковисцидоза. Занятие по обучению технологии процедуры — разведению и введению антибиотиков, а также правилам ухода за катетером, проводится медсестрой с каждой семьей индивидуально. Иногда требуется несколько занятий.

5. Внимание! Проведение антибактериальной внутривенной терапии на дому

Лечащий врач назначил Вашему ребенку курс антибактериальной терапии. Вы хотите провести этот курс дома. Согласуйте, пожалуйста, возможность проведения этого лечения в амбулаторных условиях с Вашим доктором и медицинской сестрой отдела муковисцидоза.

В центре муковисцидоза Вашему ребенку поставят периферический внутривенный катетер и проведут первое вливание назначенного препарата. Это необходимо сделать,чтобы убедиться,что препарат не вызывает аллергических реакций и сам катетер установлен правильно.

Медицинская сестра или врач объяснят и покажут Вам, как правильно разводить лекарства и ухаживать за катетером.

В домашних условиях проведения внутривенной АТ от родителей зависит успешность проводимого лечения.

Будьте, пожалуйста, очень внимательными!

Для проведения курса на дому необходимо приготовить:

• Назначенные ребенку антибактериальные препараты в расчете на 14 (21) дней введения (количество Вам рассчитает лечащий врач).
• Шприцы с иглами:

1. объемом 20 ml для введения антибиотика по 1 шт. на одно вливание препарата (14 дней х кол-во вливаний препарата в сутки).
2. объемом 10 ml для введения физ. раствора после введения препарата — по 1 шт. на 1 введение (14 дней х кол-во вливаний препарата в сутки).
3. объемом 5 ml для введения «промывки» — по 1 шт. на 1 введение препарата (14 дней х кол-во вливаний препарата в сутки).

• Стерильный физиологический раствор в ампулах или флаконах.
• 2-3 флакона гепарина (не забудьте, что его необходимо хранить в холодильнике).
• Ватные шарики, бинты, 70% медицинский спирт, чистые пеленки или полотенца.
• Мази: «Гепариновая», «Траумель» или «Троксевазин».
• Прохладный чистый шкаф, недосягаемый для маленьких детей и животных для хранения всего необходимого.

Методика введения препарата:

Убедитесь в полном понимании того, что Вы будете делать. В случае возникновения вопросов обязательно обратитесь за советом к специалисту Центра муковисцидоза лично или по телефону.

• Проверьте срок годности всех изделий и препаратов.
• Дважды тщательно вымойте руки с мылом и протрите их спиртом. Особое внимание уделяйте ногтевым пластинкам и межпальцевым промежуткам.
• Постелите на стол чистую, свежую пеленку или полотенце, проглаженное горячим утюгом с паром.
• Приготовьте 3 шприца с растворами: в 20 ml шприц наберите антибиотик, в10 ml — физиологический раствор, в 5 ml — гепаринизированный раствор. При вертикальном положении шприцов (иглой вверх) удалите из них воздух.
• Еще раз протрите руки спиртом.
• Снимите верхний бинт и протрите наружную поверхность заглушки катетера спиртом.
• Внимательно осмотрите переходник катетера, убедитесь в отсутствии в нем пузырьков воздуха.
• Снимите заглушку и осторожно положите ее, не касаясь внутренней поверхности, в стерильный пакет от шприца или прикрутите к стерильной иголке.
• Из шприца с физиологическим раствором осторожно введите в переходник небольшое количество жидкости, убедитесь, что катетер проходим и не подтекает.
• Если нарушений со стороны катетера не обнаружено, продолжайте вводить в переходник физиологический раствор, пока не введете 5 ml, т.е. половину объема.
• Смените шприц и медленно введите антибиотик.
• Снова смените шприц и введите оставшийся объем физиологического раствора.
• По окончании сделайте «гепариновую пробку» — введите в переходник 2-3 ml гепаринизированного раствора. Раствор готовится из расчета 1 часть гепарина на 100 частей физиологического раствора, хранится в холодильнике в течение суток, затем готовится новый раствор.
• Осторожно плотно прикрутите заглушку к переходнику.
• Забинтуйте переходник.
• Выбросите мусор в недоступное для ребенка место. 

При проведении курса внутривенной антибактериальной терапии на дому обязательно соблюдайте следующие правила:

Помните, что только качественный уход за катетером и Ваше внимание являются главными условиями успешности проводимого лечения.

Время, потраченное на тщательную подготовку, никогда не бывает потрачено напрасно!

1. Каждое соединение катетера — это ворота для проникновения инфекции. Избегайте многократного прикосновения руками к оборудованию. Соблюдайте стерильность.
2. Чаще меняйте стерильные заглушки, никогда не пользуйтесь заглушками, внутренняя поверхность которых была инфицирована.
3. При разведении антибактериальных препаратов и наборе растворов в шприцы, не забывайте, что все, чего касается игла (крышки флаконов, горлышки ампул), должно обрабатываться спиртом.
4. Для продления функционирования катетера в вене дополнительно промывайте катетер физиологическим раствором днем, между утренним и вечерним введениями антибиотика. После введения физиологического раствора не забудьте ввести гепаринизированный раствор.
5. Внутреннюю и наружную повязки меняйте ежедневно.
6. Регулярно осматривайте место пункции во избежание возникновения осложнений со стороны катетера. При появлении отека, покраснения, местного повышения температуры, непроходимости, подтекания, а также при болезненных ощущениях при введении препаратов свяжитесь со специалистом Центра муковисцидоза, прекратите введение препарата. Ни при каких обстоятельствах не пытайтесь промыть катетер самостоятельно, т.к. кончик катетера может оказаться закупоренным тромбом, и оторвавшийся тромб попадет в кровеносное русло. Снять катетер и заменить его на новый может только медицинский работник в условиях стационара!
7. При смене лейкопластырной повязки запрещается пользоваться ножницами. Существует опасность для катетера быть отрезанным, что приведет к попаданию катетера в кровеносную систему.
8. Для профилактики тромбофлебита на вену выше места пункции ежедневно после вечернего введения препарата тонким слоем накладывайте выше перечисленные мази.
9. Внимательно следите за маленьким ребенком, который несознательно может снять повязку и повредить катетер.
10. Предупредите воспитателя или учителя, если ребенок будет посещать детский сад или школу, объясните им суть проводимого лечения.
11. После удаления катетера на место пункции накладывается небольшая стерильная повязка. Не удаляйте повязку и не мочите место катетеризации в течение суток.
12. При появлении побочных реакций на препарат (бледность, тошнота, сыпь, затруднение дыхания, подъем температуры — вызовите «Скорую помощь» и свяжитесь со специалистами центра муковисцидоза.
13. Во время амбулаторного введения антибиотика не забывайте вести процедурный лист, полученный в центре муковисцидоза.

Для контроля эффективности терапии после лечения вы обязаны явиться к лечащему врачу для осмотра и определения функции внешнего дыхания.

6. Схема АТ, применяемая при хронической синегнойной инфекции

• Основной режим: 2-х недельный курс внутривенной АТ каждые 3 месяца всем детям с МВ при наличии у них хронической колонизации синегнойной палочки
• Применяемые антибиотики (выбор антибиотика по данным антибиотикограммы высеваемой у больного микрофлоры): Тобрамицин 10-12 мг/кг/24 час (до достижения в сыворотке крови концентрации 1-2 мкг/мл) +Цефтазидим 150-200 мг/кг/24час в/вили +Цефипим 150 мг/кг/24час в/вили +Меропенем 60-120 мг/кг/24час в/в или +другой антибиотик, активный против синегнойной палочки
• Колистин 2-4 млн. ЕД/24 час или другой антибиотик в ингаляциях постоянно всем детям с хронической колонизацией синегнойной палочки. При клинической нестабильности: увеличение продолжительности курсов в/в АТ до 3 нед. и/или сокращение интервалов между курсами, и/или прием ципрофлоксацина*/офлоксацина 20-40 мг/кг/сутки внутрь между курсами в/в АТ

При проведении профилактических курсов АТ при первых высевах синегнойной палочки из бронхиального секрета частота перехода непостоянного носительства P. aeruginosa в хроническую синегнойную инфекцию снижается с 58% до 14%, а санация мокроты от P. aeruginosa составляет 80%.

Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Burkholderia cepacia Burkholderia cepacia (известная ранее под названием Pseudomonas cepacia) высевается на специальных средах, подавляющих рост P. aeruginosa.

Инфекция, обусловленная B. cepacia вызывает большую озабоченность из-за ее мультирезистентности к антибиотикам и трансмиссивности некоторых ее штаммов. Течение Burkholderia cepacia инфекции при МВ различно. Примерно у 1/3 инфицированных больных отмечаются частые обострения бронхолегочного процесса, развивается так называемый cepacia синдром, проявляющийся фульминантной пневмонией, септицемией часто с плохим прогнозом, у других она видимо не влияет на течение заболевания. У больных с высевом Burkholderia cepacia более часто наблюдается суперинфекция, вызванная P. aeruginosa, St. aureus, H. Influenzae.

При выборе антибиотика для лечения обострения бронхолегочного процесса необходимо ориентироваться на результаты микробиологического исследования и антибиотикограмму. При тяжелом обострении бронхолегочного процесса, вызванном Burkholderia cepacia,, рекомендуется комбинация из 2 или 3-х антибиотиков (например: фторхинолоны + цефалоспориновые антибиотики 3-4 поколения или карбопенемы или хлорамфеникол + цефтазидим). Цефтазидим, меропенем, имипенем, ципрофлоксацин применяются в дозах, рекомендованных для синегнойной инфекции.

В случае нетяжелого обострения рекомендуется оральный прием хлорамфеникола (25 мг/кг х 4 р в день), котримоксазола, доксициклина (100-200 мг) 1раз в день для детей старше 12 лет, ингаляции цефтазидима.
Эффективным препаратом может оказаться Флуимуцил антибиотик ит (фирмы Замбон Груп С.П.А., Италия), который включает в себя антибиотик тиамфеникол и муколитик флуимуцил.

Внимание: Поскольку заранее выявить пациентов, у которых развивается быстрое и тяжелое течение инфекции, вызванной Burkholderia cepacia, невозможно, а также учитывая антибиотикорезистентность возбудителя и связанные с этим трудности АТ, следует изолировать больных высевающих Burkholderia cepacia, из мокроты от других больных МВ.

Иногда в качестве случайной находки высевается другая патогенная микрофлора — Klebsiella pneumonie, Escherichia coli, Serrata marcescens, Stenotrophomonas maltophilia и Proteus. Роль этих микроорганизмов окончательно не установлена. В случае обострения бронхолегочного процесса, вызванного указанными микроорганизмами, антибиотик подбирается на основании тестов на чувствительность или назначаются препараты, традиционно эффективные при данных формах инфекции.

7. Аэрозоли антибиотиков

Аэрозоли антибиотиков применяются в дополнение к системно проводимой АТ при МВ для достижения более высокой концентрации препаратов в бронхиальном секрете.

Учитывая то, что аминогликозиды плохо проникают в бронхиальный секрет, достигая там лишь 12% от сывороточной концентрации, ингаляции аминогликозидов могут применяться как альтернативный системному пути введения способ лечения. При этом аминогликозиды практически не всасываются, и к минимуму сводится возможность их токсического действия. Частота применения и доза аминогликозидов частично зависит от переносимости ингаляций больным (высокие дозы аминогликозидов в ряде случаев могут вызывать явления фарингита). В российском центре муковисцидоза используются постоянные ингаляции гентамицином в дозе 80-160-320 мг/сутки, что ведет к уменьшению частоты госпитализаций и респираторных эпизодов у части больных даже при хронической колонизации P. aeruginosa. Особенный интерес связан с тем, что ряд аминогликозидов, в том числе и гентамицин, могут восстанавливать функцию дефектного МВТР-белка с мутациями 1 типа (блок синтеза белка), такие как G 542X, W1282X и другие.

На сегодняшний день эффективно исполузуется препарат Колистин (Полимиксин-Е), который может применяться для постоянных ингаляций при хронической синегнойной инфекции. Резистентность к нему P. aeruginosa наблюдается крайне редко.

Также с большой эффективностью применяются ингаляционные формы тобрамицина (Тоби и Брамитоб),при хронической синегной инфекции препараты ингалируются курсами по 28 дней, затем перерыв 28 дней, затем очередной курс ингаляций 28 дней. И так длительно.

При ингаляции антибиотиков следует уделять большое внимание техническим условиям проведения процедуры. Размер ингалируемых частиц не должен превышать 5 мкн, при этом по экспериментальным данным только 6-10% применяемого антибиотика достигают дистальных отделов легких, в связи с чем, увеличение доз антибиотиков для ингаляций не только безопасно для больного, но и оправдано. Для ингаляции антибиотиков рекомендуется использовать компрессорные ингаляторы.