Муковисцидоз — наследственное заболевание, связанное с мутацией в гене CFTR. Этот ген отвечает за синтез белка CFTR — регулятора мембранной проводимости (транспорта ионов через клеточную мембрану).
Ген муковисцидоза локализован в 7-й хромосоме (на рисунке слева выделена цветом), его размер составляет 250 000 пар нуклеотидов, ген включает 27 экзонов (крупных частей).
Ген кодирует белок, состоящий из 1480 аминокислотных остатков, и названный муковисцидозным трансмембранным регулятором (cystyc fibrosis transmembrane conductance regulator- CFTR). Белок синтезируется в наибольшей степени в экзокринных железах (слюнных, поджелудочной и потовых), легких, печени, семенниках и кишечнике.
Структура и функции CFTR-белка
Белок CFTR — это мультидоменный трансмембранный гликопротеин, состоящий из двух половинок. Белок образует канал для транспорта ионов. На рисунке ниже показана схема строения белка и его трехмерная модель.
Канал состоит из двух трансмембранных доменов (TMD1 и TMD2), в аминокислотной последовательности которых много гидрофобных остатков, благодаря которым белок занимает правильное положение в мембране; двух нуклеотидсвязывающих доменов (NBD1, NBD2), и регуляторного (R) домена.
Домены NBD и R-домен участвуют в регуляции активности ионного канала. Для формирования ионного канала происходит цепочка химических превращений белка. Вначале фосфорилируется R-домен, затем домены NBD связывают АТФ. Гидролиз АТФ приводит к конформационным изменения белка (изменениям его формы) и к открытию ионных каналов, позволяющих хлору выходить из клетки. Транспорт хлора из клетки через CFTR канал взаимосвязан с транспортом натрия через натриевые каналы (ENaC).
Функционирование CFTR канала в различных органах в норме и при муковисцидозе
Потовые железы в норме (вверху) и при муковисцидозе (внизу).
Хлор реабсорбируется из внеклеточной среды через cftr-канал, который регулирует уровень электролитов. В норме концентрация хлора в поте ниже 40 ммоль/л.
Дисфункция каналов CFTR приводит к уменьшению реабсорбции хлора из межклеточной жидкости, в результате в поте наблюдается высокий уровень хлоридов (более 60 ммоль/л), что является диагностическим признаком МВ.
Дыхательные пути в норме (вверху) и при муковисцидозе (внизу).
В дыхательных путях хлор выводится во внеклеточную среду (в отличие от потовых желез, где происходит обратный процесс). Работа хлорного канала взаимосвязана с работой натриевого канала. Баланс натриевой реабсорбции через ENaC и секреции хлора через CFTR поддерживает нормальный объем слизи, позволяющий эффективно реснитчатому эпителию эффективно очищать дыхательные пути.
В дыхательных путях отсутствие или дисфункция CFTR -канала уменьшает секрецию хлора; нарушение регуляции натриевого канала, связанное с нарушением функционирования CFTR-канала, приводи к гиперреабсорбции натрия (накоплении его в клетках). В результате во внеклеточном пространстве дыхательных путей уменьшается концентрация хлора и натрия, что приводит к уменьшению количества жидкости, дегидратации. Слизь в дыхательных путях сгущается, нарушается мукоцилиарный клиренс.
Поджелудочная железа
В поджелудочной железе CFTR канал отвечает за транспорт хлоридов и биакрбонатов в панкреатические протоки. Нормальный поток ионов поддерживает объем и кислотность секрета железы.
В поджелудочной железе отсутствие или дисфункция CFTR канала приводит к уменьшению секреции хлоридов и бикарбонатов, что приводит к уменьшению объема и закислению секрета железы. В результате закупориваются панкреатические протоки, поджелудочная железа повреждается и атрофируется. Затрудняется секреция пищеварительных ферментов в двенадцатиперстную кишку, что приводит к нарушению всасывания жиров, жирорастворимых витаминов и голоданию.
Клинические проявления нарушения транспорта ионов через CFTR канал
Легкие: уменьшение количества хлоридов и натрия в дыхательных путях приводит к сгущению слизи, ухудшению мукоцилиарного клиренса (очищения) и появлению в дыхательных путях благоприятной для развития бактерий среды.
Верхние дыхательные пути: большинство пациентов с МВ имеют хроническое воспаление придаточных пазух носа, где, как и в нижних дыхательных путях, накапливается вязкая слизь, благоприятная для развития инфекции.
Поджелудочная железа: В поджелудочной железе нарушение функции CFTR приводит к снижению секреции хлоридов и бикарбонатов в канальцах, что ведет к дегидратации и накоплению слизи. Слизь препятствует выделению пищеварительных ферментов в двенадцатиперстную кишку, что приводит к мальабсорбции жиров и жирорастворимых витаминов, недоеданию. Постепенно происходит повреждение и атрофия железы.
В некоторых случаях нарушается не только экзокринная, но и эндокринная функция поджелудочной железы, что приводит к развитию муковисцидоззависимого сахарного диабета. Диабет развивается из за фиброза и жировой инфильтрации железы, при котором повреждаются и β-клетки, ответственные за секрецию инсулина.
Желудочно-кишечный тракт: У пациентов МВ может возникнуть целый ряд проявлений заболевания. Хронический запор, который может привести к кишечной непроходимости.. У младенцев в 15-20% случаев наблюдается непроходимость мекония, иногда требующая хирургического вмешательства. У взрослых хроническая рецидивирующая кишечная непроходимость встречается в 18% случаев и приводит к хронической боли в животе.
Кроме того, часто наблюдается гастроэзофагальный рефлюкс (заброс желудочного содержимого в пищевод), и многие пациенты страдают от изжоги.
Репродуктивные органы: у мужчин с МВ дисфункция CFTR белка приводит к накоплению слизи в семевыводящих протоках во время внутриутробного развития плода. В результате в большинстве случаев наблюдается фиброз и атрофия семенных канатиков. При этом сперматогенез не нарушен, сперматозоиды присутствуют в яичках, однако наблюдается обструктивная азооспермия (отсутствие в эякуляте живых сперматозоидов), низкий объем эякулята и высокая его кислотность.
У женщин с МВ в результате изменения состава цервикальной слизи наблюдается ее утолщение, что затрудняет проникновение сперматозоидов в цервикальный канал. Кроме того, ионы хора и натрия участвуют в клеточной системе активации спермы, необходимой для оплодотворения яйцеклетки.
Материал подготовлен на основе публикаций сайта http://www.cftrscience.com
